巨人症与肢端肥大症

疾病库 2019-12-30 09:06:25
巨人症与肢端肥大症

体内生长激素持久性过多分泌引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大,以及内分泌代谢紊乱,发生于青春期前、骺部未融合者为巨人症(gigantism);发生于青春期后、骺部已融合者为肢端肥大症(acromegaly)。巨人症患者常继续发展为肢端肥大性巨人症。此病并不罕见,男女之比约1.5∶1。发病年龄以31~40岁组最多,21~30岁、41~50岁组次之。国外文献报道,成年男性身高大于2.0m,女性大于1.85m称为巨人症。但应注意有些地区的人种,有些家族性的身材高于常人,身高1.9~2.0m,这样的人则不是巨人症。巨人症极少有家族遗传倾向,其父母和兄弟姐妹一般都是正常身材。

 

发病部位:全身

挂什么科:内分泌代谢科

典型症状:闭经、多尿、多饮、儿童期过度生长 、血压高、骨质疏松、喉头增大、甲状腺肿

检查项目:头部MRI

并发症:肌无力、心脏病

是否传染:不传染

是否遗传:不遗传

易混淆病:肢端绀红皮病、马凡氏综合征、肢端硬肿病

高发人群:20~50岁人群

症状表现

  1、外貌改变:端肥大症患者具有典型的面容,全身皮肤粗厚,颜面部尤明显,头皮可形成皱褶,皮脂腺肥大,分泌增加,使患者皮肤变得油腻,汗腺也肥大,出汗增多,颅骨变形,头颅变长,下颌骨突出,下门齿常位于上门齿之前,咬合错位,牙齿间隙增大,前额和乳突突出,额前皮肤及眼睑增厚,头皮松垂,大鼻子,嘴唇肥厚,另外,舌体肥大,声带也增厚增长,发音粗沉,伴咽喉部组织增生,可能使患者呼吸不通畅,引起打鼾,睡眠时呼吸暂停,睡眠质量下降,造成白天容易瞌睡,这些症状随病变时间延长而逐渐加重,患者手脚变大,有些患者就是因感到原穿的鞋子嫌小,才就诊发现为本病,(见图1)部分患者可因软组织增生,压迫正中神经,导致腕管综合征,表现为正中神经在腕管内受压时,出现正中神经分布区域感觉障碍,手指水肿,皮肤紧张,发亮及鱼际收缩等症状,有些女性患者可出现多毛,腋下及颈部可出现黑棘皮症。

  2、骨关节系统:成年患者,因骨骺生长板已经闭合,骨骼生长的位置及方向与儿童不一样,主要表现为皮质骨增厚,骨骼过度增生是肢端肥大症的主要特征:患者颅骨增大,表面高低不平,额骨增生肥厚,额窦增大,眉弓突出,颧骨外突,枕骨结节明显,下颌也增大,向前下方突出,手指,脚趾末端呈蕈状改变,后者在X线片上具有特征性,椎体增宽,增厚,颈,腰椎间盘也增厚,胸椎间盘前端变薄,造成患者驼背样体型,椎间韧带常肥大,松弛,增大的椎间盘可压迫神经致腰背痛,随着肢端肥大症病情的加重,骨骼异常增生会不断加重,软骨和骨赘样增生,导致骨关节病和骨关节炎,关节病变是肢端肥大症突出表现之一,大多数肢端肥大症患者的关节病变属退行性病变,其形成的机制可能是过量的生长激素不仅使循环中IGF-I水平增加,而且使关节局部IGF-I产生增多,使关节软骨细胞增生活跃,合成和分泌功能旺盛,最终导致基质合成过多,于是关节面变厚,关节腔变宽,最终关节变形,生长激素同时刺激关节周围的组织增生,导致关节韧带增厚松弛,滑膜肥大,使关节软骨磨损加重,久之关节表面可出现裂隙,在此基础上可形成新生纤维软骨,后者可出现骨化,从而导致骨赘形成,严重病例裂隙可深至软骨下骨,不断增宽,以致在关节软骨表面产生溃疡,病程久者关节软骨增厚,关节腔可较正常增大2~3倍,膝关节最易受累,其次为髋关节,肩关节,骨关节的变形有时甚至需要手术或关节置换,肋骨的改变可造成胸廓运动受限,易诱发肺部疾患。

3、心血管系统:血管疾病是肢端肥大症致死的主要原因之一,在肢端肥大症患者,心脏明显肥大,在比例上可超过其他内脏增大的程度,长期的肢端肥大症可导致心肌肥厚和心脏扩大,80%的患者可有左室肌的肥厚,心肌肥厚与生长激素或IGF-Ⅰ浓度并没有很好的相关性,同时伴有心脏功能下降,舒张期功能下降较收缩期功能下降更多见,右室功能改变也有报道,心肌的增生是可逆的,当生长激素水平得到控制而下降时,心肌肥厚也可逐渐消退,其中一部分左室肥大的患者中,并无高血压,冠状动脉造影也未显示有冠心病,这些患者经治疗使生长激素下降后,左室病变可迅速改善;另一些患者在生长激素降至正常后左室病变仍无明显好转,提示这些患者左室病变可能继发于高血压冠心病,肢端肥大症患者心电图常示电轴左偏,束支传导阻滞,心律失常,病理研究发现,心肌间质的纤维化与淋巴单核细胞浸润也很常见,因此,有研究者提出可能存在一种由生长激素直接作用于心脏引起的病变,称为“肢端肥大症性心肌病”,这些改变在生长激素水平下降后至少可以得到部分恢复。

肢端肥大症患者的血压也可有轻度的上升,这可能因为生长激素具有抗利钠作用,并可激活肾素血管紧张素系统,导致了循环总容量的增加,据Nabarro1987年统计,高血压的发病率在肢端肥大症患者中占30%~40%。

4、呼吸系统:呼吸系统疾病也是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因之一,死于呼吸系统疾病者可比常人高2~3倍,大约与上呼吸道结构改变导致功能异常有关,如黏膜增厚增粗,口咽部及声带间孔狭窄,气道不畅以致容易引起上呼吸道阻塞,另外,与脊柱的后侧突以及腰肋部的关节病变有一定的关系,肢端肥大症患者支气管黏膜增生增厚,肺泡增大,气道变狭,肺弹性下降,肺活量降低,进一步造成肺的顺应性下降,肋骨变长变粗,胸部前倾使胸廓活动受限,肺静脉压增高,肺功能不全,也可能是一个重要因素,舌体增大和咽喉部淋巴组织增生,使得上呼吸道气流不畅,特别容易造成夜间的缺氧,另外,过量生长激素和IGF-Ⅰ对骨骼系统的影响,常可发生骨关节病变,肋骨受累可能导致胸廓运动受限,呼吸功能减退,容易诱发并加重呼吸系统疾病。

  5、对能量代谢的影响:生长激素对能量代谢影响广泛,既影响生长,又能影响糖,蛋白质,脂肪的代谢,就蛋白质而言主要是促进其合成,对脂肪主要是促进外周脂肪分解,并动员至肝脏进行氧化,以致体脂减少,血脂成份改变,HDL减少,LDL和胆固醇增加,这些都促使动脉粥样硬化的形成,脂肪酸被动员至肝脏,经过降解,最后形成酮体,在大量生长激素的作用下,由于肝脏产生的酮体超过了外周组织利用酮体的能力,因而总的来说,机体有酮体积聚的趋势,但在胰岛素存在的情况下,酮体积聚现象不会出现,生长激素对糖代谢影响的早期,有类胰岛素样作用发生,使血糖下降,而在生长激素长期作用下,可诱发不同程度的胰岛素抵抗,周围组织对糖的利用减少,最终发生糖耐量降低,甚至发生糖尿病,这就是肢端肥大症患者容易发生糖耐量减退的原因,在肢端肥大症患者血糖尚处于正常糖耐量阶段时,胰岛素依赖组织的胰岛素受体亲和力发生代偿性增高,故此时对胰岛素的抵抗相对较轻;但在发生糖尿病之后,依赖胰岛素的外周组织细胞表面的胰岛素受体数量减少,而且还会进一步出现受体和受体后的缺陷,同时生长激素还诱致糖原异生和糖原分解增加,这些都是导致糖尿病产生的重要原因,一般说来,生长激素瘤并发的糖尿病的病情大多不十分严重,糖尿病慢性并发症一般也较少见。

另外,在生长激素的作用下,机体对钠,钾,钙,磷,硫等重要元素的摄取增强,生长激素的潴磷是直接通过增加肾小管对磷的重吸收达到的,而不是通过甲状旁腺激素的作用,钾与磷在组织中的分布相似,间质组织中钾或磷与氮的比例高于肌肉组织,钾的潴留表示新的组织的生长,生长激素也使氯和钠潴留,这样也相应的使水分得到了潴留,从而使组织外液容量增加,这为高血压的形成提供了条件。

6、胃肠道系统:肢端肥大症可使得内脏普遍性肥大,机制不明,肢端肥大症患者胃肠道息肉和癌症发生率增加,可能与生长激素及IGF-Ⅰ使细胞增殖有关,有人报道用结肠镜观察到能证实的腺瘤性息肉在本病患者可达30%,也有报道认为肢端肥大症患者结肠癌或息肉癌变的危险性可比一般人群增加4~5倍,包括结肠,胃,食道和黑素瘤(Melanoma)在内的恶性肿瘤的发生率可达10%左右,对有皮赘的患者要高度警惕结肠息肉产生的可能,有多个皮赘的患者更应被重视,因此,年龄超过50岁的男性患者,如病程在10年以上,同时有多个皮赘者,更要警惕结肠息肉或腺癌发生的可能,体外实验发现,生长激素可刺激c-myc原癌基因的表达和肿瘤的生长,IGF-Ⅰ可刺激细胞的增殖,有人报道人体的某些肿瘤存在IGF-Ⅰ的受体,并且能够表达IGF-Ⅰ,另外,生长激素还能促进入体细胞的有丝分裂,都可能与肢端肥大症患者发生肿瘤的危险性增加有关,在对肢端肥大症患者采用奥曲肽治疗期间,有研究者观察到胆石症,胃炎发病率上升,另外,对维生素B12吸收不良的患者也有增加,但Anderson等在1992年进一步研究后发现,未经治疗的肢端肥大症患者的胃炎发病率似乎并不增加,Catnach等在1993年报道,肢端肥大症患者胆囊排空功能减退,但胆石症的发病率则与一般人群无多大差别。

7、泌尿生殖系统:生长激素分泌过量,可引起肾脏肥大,肾小球和肾小管的体积均增大,随后是肾脏高滤过,并伴有肾小球入球血管的舒张,随着生长激素刺激肾小管对磷酸重吸收的增加,约半数患者可能会有轻度高磷酸盐血症出现,生长激素可刺激1a-羟化酶的活性,使血1,25-二羟维生素D3水平升高,肠道钙吸收增加,但患者一般无高钙血症,其原因是泌尿系统对钙的排出增加,尿排钙增多,以致容易发生尿路结石,女性性腺功能减退者容易导致骨质疏松,尿白蛋白的排泄率可有轻度的上升,但很少有患者发生持续性的微量蛋白尿,生长激素过量分泌得到纠正后,高滤过和白蛋白排泄率增高的表现可得到恢复,男女两性的外生殖器官都增大,男性睾酮分泌增加,以致在疾病早期性欲可增强,随着病程的延长,性欲逐渐减退,生精减少,生殖能力下降;女性性欲也减退,月经紊乱,闭经,不孕,溢乳,男女两性性功能减退发生率分别为46%和70%,总之,肢端肥大症患者性功能减退的原因一方面可能与部分患者伴有高催乳素血症有关,另一方面也可能是由于垂体肿瘤压迫了正常腺垂体的促性腺激素分泌细胞。

8、皮肤:肢端肥大症患者软组织增殖肥大,透明质酸使组织内的水分增加,导致皮肤增厚粗糙,由于在皮肤毛囊,汗腺等组织中均存在生长激素受体,肢端肥大症患者可有毛囊增多,毛发变粗,出汗增加,皮肤油腻,痤疮,并可经常发生小的纤维瘤,面部和颅骨上出现皱纹,有研究者认为,1个肢端肥大症患者如果有多个皮肤赘生物出现,则提示结肠息肉和结肠癌的危险性也会相应增加,Kolawale等报道了肢端肥大症患者的头皮松垂(Cutisverticisgyrata,CVG)在CT中的表现及发生率,发现在其研究的17例被调查患者中,CVG共出现5例,这些患者的头皮明显增厚,卷曲,呈脑回样或齿轮样改变,CVG与患者的年龄,性别,病程,激素水平均无关,Kolawale建议在CT检查中若发现CVG表现,应考虑有垂体生长激素腺瘤的可能。

9、外周神经和神经肌肉组织:在生长激素缺乏的患者,如果给予外源性生物合成的生长激素替代治疗的话,其肌肉组织和肌力均可增加,但生长激素水平过高,并不能使正常的肌力进一步增加,反而表现出明显的肌无力和感觉异常,其原因可能是肢端肥大症造成的肌病所引起,或是外周神经功能紊乱所致,肌电图和肌肉活检都能说明有肌病和肌萎缩的存在,但肌酸激酶浓度可正常,生长激素分泌过量可引起神经组织内部或外部的变厚,并导致神经节的损伤,包括脱髓鞘或肥大,影响了雪旺氏细胞系统的功能,最终导致肌肉萎缩或其他外周神经病变等后遗症,另外,约30%的患者由于生长激素分泌过量还可能使软组织肿胀,压迫正中神经,引起腕管综合征。

  10、中枢神经系统:肢端肥大症对大脑的影响目前所知不多,有证据表明,在正常个体,生长激素与中枢神经系统的功能存在一定的内在关系,夜间的生长激素分泌与睡眠开始及慢波睡眠(Slow-wavesleep,SWS)有联系,另外,生长激素释放激素也可能会诱发慢波睡眠,然而,在肢端肥大症患者,其病因究竟是下丘脑生长激素释放激素水平升高并进一步导致生长激素过量分泌,还是垂体分泌生长激素水平上升,同时反馈性地使生长激素释放激素水平下降,目前还不清楚,已经发现,肢端肥大症患者白天睡眠增加,快动眼相睡眠(Rapid-eye-movementsleep,REM)和慢波睡眠时间缩短,这些表现与睡眠时呼吸暂停的发生无关,而且在患者得到良好治疗时症状可以消失,提示这些改变很可能来源于中枢神经系统的变化。

 

治疗方法

一、治疗

巨人症和肢端肥大症的治疗方法有3种:药物、手术和放疗。治疗目的是使GH浓度尽快恢复正常,缩小或稳定GH瘤体积,维持下丘脑、垂体的功能正常。

  1、手术切除:尽管上述3种方法各有优缺点,有时须联合应用,但目前手术切除垂体GH瘤仍是其首选方法,手术治疗迅速,效果明显,较彻底,有可能痊愈。当然实际治疗效果与患者体内内分泌代谢紊乱、肿瘤大小、部位、侵袭程度、术者的技术、术后的治疗恢复都有密切的关系。目前多用经蝶显微外科的方法切除垂体肿瘤。

(1)术前患者有临床糖尿病者,应给予积极治疗,一般应给予胰岛素,并注意监测血糖。发生垂体卒中者,可导致垂体功能低下,引发Hosussaiy综合征,胰岛素用量须减少,甚至停用,否则可发生严重的顽固性低血糖,应使术前空腹血糖控制在<7.22mmol/L,24h尿糖微量或至少<5g/d。

(2)应常规检查甲状腺功能,如有甲亢者,应给予抗甲状腺药物治疗,使T3、T4基本恢复正常再行手术,避免甲亢危象的发生。

(3)应常规检查腺垂体功能,特别是注意有无垂体-肾上腺轴功能不足,如有不足,应及时给予补充泼尼松(强的松)。甲状腺功能减退者应补充左甲状腺素钠。

(4)注意有无尿崩症和其他电解质紊乱。

术中和术后处理:为增强应激的耐受力、避免垂体危象的发生和减少术后脑水肿,常规术前1~5天给予泼尼松(强的松)5mg或地塞米松0.75mg,每天3次口服,术前1天,给予氢化可的松100mg或地塞米松5mg静滴,术中给予氢化可的松100~300mg或地塞米松5~10mg静滴;术后氢化可的松100~200mg或地塞米松5~10mg静滴,1次/d,1~3天,然后根据术后情况2~3天逐渐递减,5~7天后可改为口服泼尼松(强的松)5mg,2~3次/d,1周后减量为1~2次/d,再维持2~4周,是否需较长期维持,应根据垂体和靶腺的临床情况做决定。术后应注意尿崩症和糖尿病情况,二者均可为暂时或永久性,应根据情况做相应处理。术后应定期复查垂体和各靶腺功能,如有垂体功能减退,应及时给予治疗。GH瘤手术死亡率较低,小于1%,过去常由于术前准备或术中和术后肾上腺皮质激素治疗不恰当,导致腺垂体功能减退危象及糖尿病继发感染、酮症酸中毒而死亡,目前死于这种情况很少,可能发生在巨大GH瘤或恶性GH瘤,广泛侵犯脑组织的患者。术后可能的并发症是脑膜炎、鼻窦炎、脑脊液漏、尿崩症、腺垂体功能减退、脑神经麻痹等。

  2、放射治疗:主要用于GH瘤不能或不愿手术者,或作为手术后的一种补充治疗。垂体GH瘤向鞍上扩展者一般不用此疗法。国内常用放疗方法有:深部X线及60Co放射治疗。近年已逐步开始了高压放射治疗和α粒子、质子束、快中子的回旋加速器的放射治疗,对其周围脑组织的损伤较前明显减少,其有效率也大大提高,有效率为60%~80%,50%患者在5年后GH<5μg/L,70%患者10年后<5μg/L。放射治疗的缺点是:起效较慢,腺垂体机能减退是其主要并发症,常发生在治疗后的5~10年。

  3、药物治疗:主要用于术前或术后及放疗的补充治疗及不能或不愿手术或放疗者。缺点是对于较大的GH瘤和非常高的GH水平患者难以达到理想的目标,可使GH水平降低,但不能明显缩小肿瘤,停药后易复发,而且价格较贵。目前常用药物有:

(1)溴隐亭:长效多巴胺增效剂,化学名为2-溴-α-麦角隐停,在肢端肥大症患者可抑制GH分泌。剂量:开始每天5.0~7.5mg,逐渐增量至每天20~30mg,分2~4次口服,能使50%病人血GH下降到10μg/L以下,不良反应有头痛、恶心、头晕、乏力、低血压等,一般不用停药,减量后可好转,从小量开始逐渐增量可避免。

(2)奥曲肽:商品名是善得定(octreotide),为人工合成的8肽生长抑素类似物,可抑制GH释放达8h,同时也有抑制IGF-Ⅰ、胰升糖素、胰岛素和TSH等作用。治疗后2/3肢端肥大症患者的血GH降到正常,20%~50%的肿瘤部分减退,该药抑制GH分泌作用大于抑制胰岛素分泌作用40~50倍,但仍须注意少数患者糖耐量减低和糖尿病的变化。剂量50~250μg、皮下注射每6~8小时1次,疗程6个月。副作用:长期应用可有恶心、呕吐、厌食、腹痛、胆石症和暂时性的脂肪泻,坚持治疗,副作用可消失。国内用此药较少,其疗效和不良反应有待于进一步观察。

二、预后

一般肢端肥大症和巨人症手术彻底切除肿瘤,预后是好的,GH水平恢复至正常范围的病人,肿瘤复发率较少,约为5%,肿瘤切除不完全,又未经放疗者,则复发率增高,可达50%。

饮食禁忌

1、多以清淡食物为主,注意饮食规律。

2、根据医生的建议合理饮食。

3、该疾病对饮食并没有太大的禁忌,合理饮食即可。

 

并发症会有哪些

  1、外貌改变:端肥大症患者具有典型的面容,全身皮肤粗厚,颜面部尤明显,头皮可形成皱褶,皮脂腺肥大,分泌增加,使患者皮肤变得油腻,汗腺也肥大,出汗增多,颅骨变形,头颅变长,下颌骨突出,下门齿常位于上门齿之前,咬合错位,牙齿间隙增大,前额和乳突突出,额前皮肤及眼睑增厚,头皮松垂,大鼻子,嘴唇肥厚,另外,舌体肥大,声带也增厚增长,发音粗沉,伴咽喉部组织增生,可能使患者呼吸不通畅,引起打鼾,睡眠时呼吸暂停,睡眠质量下降,造成白天容易瞌睡,这些症状随病变时间延长而逐渐加重,患者手脚变大,有些患者就是因感到原穿的鞋子嫌小,才就诊发现为本病,(见图1)部分患者可因软组织增生,压迫正中神经,导致腕管综合征,表现为正中神经在腕管内受压时,出现正中神经分布区域感觉障碍,手指水肿,皮肤紧张,发亮及鱼际收缩等症状,有些女性患者可出现多毛,腋下及颈部可出现黑棘皮症。

  2、骨关节系统:成年患者,因骨骺生长板已经闭合,骨骼生长的位置及方向与儿童不一样,主要表现为皮质骨增厚,骨骼过度增生是肢端肥大症的主要特征:患者颅骨增大,表面高低不平,额骨增生肥厚,额窦增大,眉弓突出,颧骨外突,枕骨结节明显,下颌也增大,向前下方突出,手指,脚趾末端呈蕈状改变,后者在X线片上具有特征性,椎体增宽,增厚,颈,腰椎间盘也增厚,胸椎间盘前端变薄,造成患者驼背样体型,椎间韧带常肥大,松弛,增大的椎间盘可压迫神经致腰背痛,随着肢端肥大症病情的加重,骨骼异常增生会不断加重,软骨和骨赘样增生,导致骨关节病和骨关节炎,关节病变是肢端肥大症突出表现之一,大多数肢端肥大症患者的关节病变属退行性病变,其形成的机制可能是过量的生长激素不仅使循环中IGF-I水平增加,而且使关节局部IGF-I产生增多,使关节软骨细胞增生活跃,合成和分泌功能旺盛,最终导致基质合成过多,于是关节面变厚,关节腔变宽,最终关节变形,生长激素同时刺激关节周围的组织增生,导致关节韧带增厚松弛,滑膜肥大,使关节软骨磨损加重,久之关节表面可出现裂隙,在此基础上可形成新生纤维软骨,后者可出现骨化,从而导致骨赘形成,严重病例裂隙可深至软骨下骨,不断增宽,以致在关节软骨表面产生溃疡,病程久者关节软骨增厚,关节腔可较正常增大2~3倍,膝关节最易受累,其次为髋关节,肩关节,骨关节的变形有时甚至需要手术或关节置换,肋骨的改变可造成胸廓运动受限,易诱发肺部疾患。

3、心血管系统:血管疾病是肢端肥大症致死的主要原因之一,在肢端肥大症患者,心脏明显肥大,在比例上可超过其他内脏增大的程度,长期的肢端肥大症可导致心肌肥厚和心脏扩大,80%的患者可有左室肌的肥厚,心肌肥厚与生长激素或IGF-Ⅰ浓度并没有很好的相关性,同时伴有心脏功能下降,舒张期功能下降较收缩期功能下降更多见,右室功能改变也有报道,心肌的增生是可逆的,当生长激素水平得到控制而下降时,心肌肥厚也可逐渐消退,其中一部分左室肥大的患者中,并无高血压,冠状动脉造影也未显示有冠心病,这些患者经治疗使生长激素下降后,左室病变可迅速改善;另一些患者在生长激素降至正常后左室病变仍无明显好转,提示这些患者左室病变可能继发于高血压,冠心病,肢端肥大症患者心电图常示电轴左偏,束支传导阻滞,心律失常,病理研究发现,心肌间质的纤维化与淋巴单核细胞浸润也很常见,因此,有研究者提出可能存在一种由生长激素直接作用于心脏引起的病变,称为“肢端肥大症性心肌病”,这些改变在生长激素水平下降后至少可以得到部分恢复。

肢端肥大症患者的血压也可有轻度的上升,这可能因为生长激素具有抗利钠作用,并可激活肾素血管紧张素系统,导致了循环总容量的增加,据Nabarro1987年统计,高血压的发病率在肢端肥大症患者中占30%~40%。

4、呼吸系统:呼吸系统疾病也是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因之一,死于呼吸系统疾病者可比常人高2~3倍,大约与上呼吸道结构改变导致功能异常有关,如黏膜增厚增粗,口咽部及声带间孔狭窄,气道不畅以致容易引起上呼吸道阻塞,另外,与脊柱的后侧突以及腰肋部的关节病变有一定的关系,肢端肥大症患者支气管黏膜增生增厚,肺泡增大,气道变狭,肺弹性下降,肺活量降低,进一步造成肺的顺应性下降,肋骨变长变粗,胸部前倾使胸廓活动受限,肺静脉压增高,肺功能不全,也可能是一个重要因素,舌体增大和咽喉部淋巴组织增生,使得上呼吸道气流不畅,特别容易造成夜间的缺氧,另外,过量生长激素和IGF-Ⅰ对骨骼系统的影响,常可发生骨关节病变,肋骨受累可能导致胸廓运动受限,呼吸功能减退,容易诱发并加重呼吸系统疾病。

  5、对能量代谢的影响:生长激素对能量代谢影响广泛,既影响生长,又能影响糖,蛋白质,脂肪的代谢,就蛋白质而言主要是促进其合成,对脂肪主要是促进外周脂肪分解,并动员至肝脏进行氧化,以致体脂减少,血脂成份改变,HDL减少,LDL和胆固醇增加,这些都促使动脉粥样硬化的形成,脂肪酸被动员至肝脏,经过降解,最后形成酮体,在大量生长激素的作用下,由于肝脏产生的酮体超过了外周组织利用酮体的能力,因而总的来说,机体有酮体积聚的趋势,但在胰岛素存在的情况下,酮体积聚现象不会出现,生长激素对糖代谢影响的早期,有类胰岛素样作用发生,使血糖下降,而在生长激素长期作用下,可诱发不同程度的胰岛素抵抗,周围组织对糖的利用减少,最终发生糖耐量降低,甚至发生糖尿病,这就是肢端肥大症患者容易发生糖耐量减退的原因,在肢端肥大症患者血糖尚处于正常糖耐量阶段时,胰岛素依赖组织的胰岛素受体亲和力发生代偿性增高,故此时对胰岛素的抵抗相对较轻;但在发生糖尿病之后,依赖胰岛素的外周组织细胞表面的胰岛素受体数量减少,而且还会进一步出现受体和受体后的缺陷,同时生长激素还诱致糖原异生和糖原分解增加,这些都是导致糖尿病产生的重要原因,一般说来,生长激素瘤并发的糖尿病的病情大多不十分严重,糖尿病慢性并发症一般也较少见。

另外,在生长激素的作用下,机体对钠,钾,钙,磷,硫等重要元素的摄取增强,生长激素的潴磷是直接通过增加肾小管对磷的重吸收达到的,而不是通过甲状旁腺激素的作用,钾与磷在组织中的分布相似,间质组织中钾或磷与氮的比例高于肌肉组织,钾的潴留表示新的组织的生长,生长激素也使氯和钠潴留,这样也相应的使水分得到了潴留,从而使组织外液容量增加,这为高血压的形成提供了条件。

6、胃肠道系统:肢端肥大症可使得内脏普遍性肥大,机制不明,肢端肥大症患者胃肠道息肉和癌症发生率增加,可能与生长激素及IGF-Ⅰ使细胞增殖有关,有人报道用结肠镜观察到能证实的腺瘤性息肉在本病患者可达30%,也有报道认为肢端肥大症患者结肠癌或息肉癌变的危险性可比一般人群增加4~5倍,包括结肠,胃,食道和黑素瘤(Melanoma)在内的恶性肿瘤的发生率可达10%左右,对有皮赘的患者要高度警惕结肠息肉产生的可能,有多个皮赘的患者更应被重视,因此,年龄超过50岁的男性患者,如病程在10年以上,同时有多个皮赘者,更要警惕结肠息肉或腺癌发生的可能,体外实验发现,生长激素可刺激c-myc原癌基因的表达和肿瘤的生长,IGF-Ⅰ可刺激细胞的增殖,有人报道人体的某些肿瘤存在IGF-Ⅰ的受体,并且能够表达IGF-Ⅰ,另外,生长激素还能促进入体细胞的有丝分裂,都可能与肢端肥大症患者发生肿瘤的危险性增加有关,在对肢端肥大症患者采用奥曲肽治疗期间,有研究者观察到胆石症,胃炎发病率上升,另外,对维生素B12吸收不良的患者也有增加,但Anderson等在1992年进一步研究后发现,未经治疗的肢端肥大症患者的胃炎发病率似乎并不增加,Catnach等在1993年报道,肢端肥大症患者胆囊排空功能减退,但胆石症的发病率则与一般人群无多大差别。

7、泌尿生殖系统:生长激素分泌过量,可引起肾脏肥大,肾小球和肾小管的体积均增大,随后是肾脏高滤过,并伴有肾小球入球血管的舒张,随着生长激素刺激肾小管对磷酸重吸收的增加,约半数患者可能会有轻度高磷酸盐血症出现,生长激素可刺激1a-羟化酶的活性,使血1,25-二羟维生素D3水平升高,肠道钙吸收增加,但患者一般无高钙血症,其原因是泌尿系统对钙的排出增加,尿排钙增多,以致容易发生尿路结石,女性性腺功能减退者容易导致骨质疏松,尿白蛋白的排泄率可有轻度的上升,但很少有患者发生持续性的微量蛋白尿,生长激素过量分泌得到纠正后,高滤过和白蛋白排泄率增高的表现可得到恢复,男女两性的外生殖器官都增大,男性睾酮分泌增加,以致在疾病早期性欲可增强,随着病程的延长,性欲逐渐减退,生精减少,生殖能力下降;女性性欲也减退,月经紊乱,闭经,不孕,溢乳,男女两性性功能减退发生率分别为46%和70%,总之,肢端肥大症患者性功能减退的原因一方面可能与部分患者伴有高催乳素血症有关,另一方面也可能是由于垂体肿瘤压迫了正常腺垂体的促性腺激素分泌细胞。

8、皮肤:肢端肥大症患者软组织增殖肥大,透明质酸使组织内的水分增加,导致皮肤增厚粗糙,由于在皮肤毛囊,汗腺等组织中均存在生长激素受体,肢端肥大症患者可有毛囊增多,毛发变粗,出汗增加,皮肤油腻,痤疮,并可经常发生小的纤维瘤,面部和颅骨上出现皱纹,有研究者认为,1个肢端肥大症患者如果有多个皮肤赘生物出现,则提示结肠息肉和结肠癌的危险性也会相应增加,Kolawale等报道了肢端肥大症患者的头皮松垂(Cutisverticisgyrata,CVG)在CT中的表现及发生率,发现在其研究的17例被调查患者中,CVG共出现5例,这些患者的头皮明显增厚,卷曲,呈脑回样或齿轮样改变,CVG与患者的年龄,性别,病程,激素水平均无关,Kolawale建议在CT检查中若发现CVG表现,应考虑有垂体生长激素腺瘤的可能。

9、外周神经和神经肌肉组织:在生长激素缺乏的患者,如果给予外源性生物合成的生长激素替代治疗的话,其肌肉组织和肌力均可增加,但生长激素水平过高,并不能使正常的肌力进一步增加,反而表现出明显的肌无力和感觉异常,其原因可能是肢端肥大症造成的肌病所引起,或是外周神经功能紊乱所致,肌电图和肌肉活检都能说明有肌病和肌萎缩的存在,但肌酸激酶浓度可正常,生长激素分泌过量可引起神经组织内部或外部的变厚,并导致神经节的损伤,包括脱髓鞘或肥大,影响了雪旺氏细胞系统的功能,最终导致肌肉萎缩或其他外周神经病变等后遗症,另外,约30%的患者由于生长激素分泌过量还可能使软组织肿胀,压迫正中神经,引起腕管综合征。

  10、中枢神经系统:肢端肥大症对大脑的影响目前所知不多,有证据表明,在正常个体,生长激素与中枢神经系统的功能存在一定的内在关系,夜间的生长激素分泌与睡眠开始及慢波睡眠(Slow-wavesleep,SWS)有联系,另外,生长激素释放激素也可能会诱发慢波睡眠,然而,在肢端肥大症患者,其病因究竟是下丘脑生长激素释放激素水平升高并进一步导致生长激素过量分泌,还是垂体分泌生长激素水平上升,同时反馈性地使生长激素释放激素水平下降,目前还不清楚,已经发现,肢端肥大症患者白天睡眠增加,快动眼相睡眠(Rapid-eye-movementsleep,REM)和慢波睡眠时间缩短,这些表现与睡眠时呼吸暂停的发生无关,而且在患者得到良好治疗时症状可以消失,提示这些改变很可能来源于中枢神经系统的变化。

 

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